Após uma agitada caça viscosa a um fantasma, que custou milhões a cidade de Nova York, os Caça-Fantasmas encontram-se sem trabalho. Enquanto isso, um antigo tirano prepara sua volta para dominar a Terra usando seu retrato que está no Museu de Arte de Manhattan e possuindo o bebê de Dana Barrett como lar de sua maligna alma! Com a ajuda do enfeitiçado curador do museu, ele planeja tornar Nova York um assustador lugar para se viver! Usando seus equipamentos contra pestes paranormais, apenas os Caça Fantasmas podem salvar a cidade!

Em Nova York, Peter Venkman, Ray Stantz e Egon Spengler são três cientistas do departamento de psicologia da Universidade de Columbia que se dedicam ao estudo de casos paranormais. Quando a subvenção termina, eles são despedidos e Venkman sugere que abram um negócio próprio, a exterminadora de fantasmas Ghostbusters. Inicialmente eles só têm despesas e nenhum cliente, mas eis que surge Dana Barrett, uma violoncelista que teve uma experiência assustadora em seu apartamento.